Chimie, Synthèse de la Migrastatine, concours G2E ( Géologie, Eau, Environnement )2021.

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La migrastatine 1 est une macrolactone (un macrocycle contenant une fonction ester). La migrastatine a montré un pouvoir inhibiteur sur la migration des cellules cancéreuses et joue donc un rôle important lors des processus de chimiothérapie. Des recherches ont été développées sur les analogues de la migrastatine, notamment l’analogue 2, qui présente un pouvoir plus important contre les cellules cancéreuses.
23. Donner la configuration absolue des atomes de carbone asymétriques numéro 8 et numéro 9 du composé 1. Justifier.


Une des synthèses développées de l’analogue 2 a été élaborée à partir du furfural. Le furfural réagit avec le composé 3 pour conduire au composé 4 selon la réaction suivante :


Le diisopropyléthylamine iPr2NEt est utilisée en tant que base non nucléophile.
24. Nommer la réaction permettant la transformation du composé 3 en composé 4.
Aldolisation.
25. Écrire le mécanisme correspondant au passage du composé 3 au composé 4. On ne se
préoccupera pas ici de l’intervention de TiCl4 dans le mécanisme, ni des considérations stéréochimiques. Les notations des molécules pourront être simplifiées.


  Le DIBAL-H, hydrure de diisobutylaluminium, est un donneur d’hydrure.

26. Caractériser la transformation du composé 5 en composé 6 parmi les termes suivants :
substitution, réaction acide-base, oxydation, réduction, addition, élimination.
Le nombre d'oxydation du carbone passe de +III dans l'amide cyclique à +I dans l'aldehyde.
On donne ci-dessous les signaux obtenus en spectroscopie RMN du proton lors de l’analyse du composé 6.
Signal
d (ppm)
Intégration
Multiplicité
A
9,82
1H
doublet
B
5,10
1 H
doublet
C
2,83 - 2,70
1 H
multiplet
D
1,10
3 H
doublet
E
7,34
1 H
doublet
F
6,31
1 H
 doublet de doublet
G
6,21
1 H
doublet
H
0,90
9 H
singulet
I
0,05
3 H
singulet
J
0,03
3 H
singulet
27. Attribuer les signaux A à D aux protons correspondants du composé 6. Les signaux E, F, G correspondent aux protons portés par le cycle et ne seront pas attribués. Les signaux H, I, J correspondent aux protons portés par le groupement -TBS et ne seront pas attribués.

28. Expliquer la multiplicité observée des protons
B couple avec l'unique proton C
C : donc doublet.
C couple avec trois groupes de protons différents ( A, B et D) : donc multiplet.
D. les trois protons équivalents couplent avec l'unique proton C : donc doulet.
29. Le passage du composé 6 au composé 7 se fait en ajoutant du 2-bromopropanoate d’éthyle, du buthyllithium et de la triphénylphosphine. Écrire les équations des réactions se produisant entre ces trois derniers composés. Proposer des mécanismes réactionnels et nommer le réactif phosphoré (noté P) obtenu.
Un mécanisme Sn1 conduit à un carbocation instable du fait de la proximité du groupe -COOEt électroattracteur.

30. Écrire l’équation de la réaction entre le composé P et le composé 6. Nommer la réaction réalisée.
Réaction de Wittig.



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Le composé 8 est obtenu à partir du composé 7 selon une suite réactionnelle non détaillée ici. Le passage du composé 8 au composé 9 est réalisé selon la réaction suivante.
31. Compléter sur le document les doublets non liants, les flèches mécanistiques et les sous-produits manquants 8a, 8b et 9a.

32. Illustrer l’action du N-bromosuccinimide sur un alcène de votre choix, en présence d’un mélange de solvant eau/DMSO. L’exemple doit permettre de montrer la régiosélectivité de la réaction.


La régiosélectivité suit la règle de Markovnikov. La réaction est stéréospécifique ( stéréochimie anti ).
Le composé 9 est ensuite transformé en composé 10 selon une suite réactionnelle non détaillée ici. Le composé 11 est ensuite synthétisé à partir du composé 10.
33. Proposer une réaction à mettre en oeuvre pour passer du composé 10 au composé 11.
Indiquer les réactifs et les conditions opératoires.

Estérification de la fonction alcool par un acide carboxylique ( acide propèneoïque).
Travail à température modérée et éliminer l'eau au fur et àmasure de sa formation.
34. Préciser alors l’intérêt de la réaction permettant le passage du composé 4 au composé 5.
Protection de la fonction alcool.



  
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